Genmutationer som ökar cancerrisk

All cancer orsakas av att generna i arvsmassan förändrats och inte fungerar som de ska i den cell där cancern uppstår.
miljöfaktorer som t.ex. rökning och radioaktiv strålning kan orsaka förändringar, men det finns även förändringar som följt med i arvet från föräldrarna och som kan öka risken för cancersjukdom.

I mellan fem och tio procent av alla cancerinsjuknanden finns en familjehistoria förenlig med en starkt ökad ärftlig risk på grund av en genförändring, mutation. I ytterligare bortåt en fjärdedel av all cancer har ärftliga faktorer visats ha en bidragande men inte avgörande betydelse.

I laboratorier världen över pågår ett intensivt sökande efter mutationer (förändrade gener) som kan orsaka ärftlig cancer. Flera har identifierats, men många återstår att hitta. Ju vanligare en cancersjukdom är desto fler ärftliga former av den finns. Oftast är ärftligheten dominant vilket innebär att det räcker med att få den muterade genen från en förälder, eftersom den förändrade genens uttryck dominerar över genkopian från den andra föräldern.

Att ha den förändrade genen i sitt DNA betyder inte att sjukdomen med säkerhet kommer att bryta ut, enbart att risken för den är förhöjd.
Olika cancertyper är kopplade till olika gener och genförändringar. Risken för att utveckla cancer varierar mellan olika genförändringar.
Ofta handlar det om en kombination av arv och miljö, d.v.s. om man har den ökade genetiska risken så är man mer känslig för påverkan av miljöfaktorer för den aktuella sjukdomen.

Hittills har mutationer hittats i fler än femtio olika gener som kan orsaka ärftlig cancer. De cancersjukdomar där ärftliga former är vanligast är malignt melanom, bröst-, tjock- och ändtarms- och prostatacancer, samt gynekologisk cancer (med undantag av livmoderhalscancer som är kopplad till en lokal virusinfektion med humant papillomvirus, HPV).

Familjära kopplingar mellan olika tumörformer kan finnas, till exempel mellan bröst- och äggstockscancer och mellan tjocktarms- och livmoderkroppscancer.

Dessa finns då i samma släktgren. Till detta kommer flera ärftliga former av sällsynta cancersjukdomar som speciella typer av njur- och hudcancer samt cancer i vissa hormonproducerande organ.

Nyare forskning har lett till ökad kunskap om genetiska skillnader mellan individer, så kallade polymorfier som var för sig ger en liten påverkan på risken att drabbas av cancer. De kan vara både skyddande och riskökande. Vissa kombinationer av sådana polymorfier ökar den statistiska risken för att utveckla en viss cancerform.

Det kan dock vara svårt att värdera risken för en enskild person eftersom det säkert finns fler ännu oupptäckta polymorfier och att de dessutom med all säkerhet också samvarierar med olika omgivnings- eller miljöfaktorer.

Riskerna beräknas på grupper om individer, populationer och kan än inte med säkerhet brytas ned till att användas för riskvärdering av enskilda individer. Av denna anledning används inte denna kunskap rutinmässigt i hälso- och sjukvården.

För att stark misstanke om ärftlig cancer ska föreligga:

ska flera nära släktingar, i minst två generationer på samma sida av släkten ha eller ha haft samma form av cancersjukdom
någon/några ha diagnostiserats i yngre ålder än vad som är vanligt för cancerformen
olika cancerformer som är kopplade till varandra finnas i samma släkt, till exempel bröst- och äggstockscancer eller tjocktarms- och kvinnlig underlivscancer.

Olika cancerformer som setts ha en stark genetisk komponent är t.ex. bröstcancer, tjock- och ändtarmscancer, malignt melanom och prostatacancer.

Utredning om ärftlighet

Utredningen börjar oftast med en familjeutredning där patienten får redogöra för cancersjuklighet i sin släkt, vilka släktingar som har eller har haft cancer och vid vilken ålder de har insjuknat.

Informationen sammanställs i ett släktträd, för att sedan kunna bedöma om det finns någon ansamling av tumörsjukdom som är förenlig med ärftlig cancer och för att bedöma sannolikheten att det finns en mutation i någon gen som skulle kunna undersökas.

Detta kan ta tid då mottagningen först ska gå genom den information du lämnat och sedan genom dig få kontakt med de släktingar vars tumörsjukdomar kan ha betydelse för ärftlighetsbedömningen för att få ett informerat samtycke att kontrollera diagnosen. Detta kan ta flera månader.

Släkthistorien ligger till grund för bedömningen av den sökandes egen cancerrisk och vilka förebyggande åtgärder som kan bli aktuella om inte gentestning är aktuellt. Till hjälp för bedömningen finns också specifika dataprogram baserade på epidemiologisk forskning.

För att kunna genomföra en gentestning krävs ett blodprov från den som undersöks för att se om denne har haft eller har cancersjukdomen ifråga. Om den som söker inte själv har eller har haft någon cancersjukdom så kan en släkting som har eller har haft den aktuella cancersjukdomen lämna blodprov för utredningen. Analysen av blodprovet kan ta flera månader i anspråk.

Om man finner en mutation i en gen som är sjukdomsorsakande, kan gentestet för denna specifika förändring erbjudas till övriga medlemmar i släkten. Informationen om utredningsresultatet till familjemedlemmar måste lämnas av den person som undersökts eller initierat utredningen.

Genom förebyggande operationer minskar risken betydligt för att insjukna, men naturligtvis inte risken för att överlämna den muterade genen till sina barn. Det är därför viktigt att barnen får information om att det finns en genförändring i familjen så att de själva i vuxen ålder kan ta ställning till om de vill testas.

Man testar inte barn på föräldrarnas begäran om det inte är så att ett kontrollprogram bör påbörjas innan barnet är myndigt. Enda undantaget är om sjukdomen kan förväntas debutera före 18 års ålder och kontrollprogram ska påbörjas innan barnet är myndigt.

Genetikens betydelse vid prostatacancer


Vid prostatacancer anses en stor del av fallen ha en ärftlig komponent. Sökandet efter förändrade gener bakom prostatacancer har varit intensivt under många år och flera förändrade gener har identifierats. Dock har ingen enskild gen hittats som ger avsevärt ökad risk.

Svenska forskare vid Karolinska Institutet har tillsammans med andra forskargrupper dock funnit många olika gener där polymorfier leder till en ökad risk för prostatacancer.

Forskarna hoppas att undersökning av den specifika kombinationen av dessa polymorfier hos en enskild person framöver ska kunna användas för att förutsäga personens risk för prostatacancer. Det finns nu ett test tillgängligt som kombinerar genundersökningen med PSA-test och som anses kunna ge bättre vägledning om ett förhöjt PSA-test är förenat med prostatacancer.

Rekommendationen är att män som har två eller flera nära släktingar med prostatacancer bör kontrollera sig genom PSA-provtagning från cirka fem år före första fallet i familjen eller från 50 års ålder.



Genmutationer som ökar risk för tjock- och ändtarmscancer


Flera gener där mutationer kan orsaka tjock- och ändtarmscancer, colorektalcancer, har identifierats. Två av dem förklarar tjock- och ändtarmscancer i samband med polypos, ett syndrom som innebär att det finns hundratals till tusentals polyper i tarmen.

För den ena, APC-genen, är mutationen dominant nedärvd och bärare av den kan få cancer redan i 20-årsåldern. Vanligtvis finns 1000-tals polyper i tjocktarmnen, men det finns varianter där man inte finner så många polyper.

Den andra, MUTYH-genen, är recessiv, vilket innebär att mutationen måste ärvas från båda föräldrarna för att sjukdomen ska kunna bryta ut. Det innebär att man sällan ser MUTYH-associerad tjocktarmscancer i flera generationer. Sjukdomen kan debutera tidigt, men inte i lika hög grad som APC-genen. MUTYH-associerad polypos innebär vanligen ett mindre antal polyper än vid APC-polypos.

Flera mutationer har identifierats som kan orsaka tjock- och ändtarmscancer men som inte föregåtts av någon anhopning av polyper i tarmen, vilket namnet också anger: hereditär icke-polypös tjock- och ändtarmscancer, HNPPC, eller Lynch syndrom. Generna är så kallade mismatch-reparationsgener, vars uppgift är att reparera fel vid DNA-kopiering.

Det finns flera olika gener som undersöks vid misstanke om ärftlig tjocktarmscancer. De ger var för sig en hög risk att leda till en tjocktarmscancer och/eller cancer i livmoderkroppen. Om tjocktarmscancern är belägen i början av tjocktarmen är det vanligare med ett ärftligt samband.



Genanalys av tarmfloran kan visa på förhöjd risk för vissa sjukdomar

Att analysera mikroberna i sin tarm, tarmens s.k. mikrobiom eller tarmflora, har blivit ett populärt sätt att ta reda på mer kring sitt hälsotillstånd och sitt skydd mot olika sjukdomar. Begreppet mikrobiom innefattar alla typer av bakterier, virus, svampar och andra mikroorganismer i ett ekosystem.

Man räknar med att en människa har ungefär lika många bakterier som man har kroppsegna celler d.v.s. flera tiotals biljoner. Det innebär att tarmfloran som helhet innehåller tusen gånger fler olika gener än vad kroppens egna celler gör.

Länge var det extremt svårt att studera tarmfloran då det är svårt att få alla tarmbakterier i ett prov att överleva i en laboratorieodling bl.a. för att flertalet arter dör i kontakt med luft, men genom att avläsa arvsmassan går det fort att identifiera tarmens mikroorganismer.

Intresset för tarmfloran har också ökat då man sett kopplingar mellan tarmfloran och folksjukdomar som övervikt, diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar. Sjuka människor har en annan sammansättning av tarmfloran än friska. Men det är viktigt att tänka på att det man sett är en korrelation. Det är svårare att dra slutsater om orsakssamband. Det kan lika gärna vara så att något i sjukdomen förändrar tarmfloran.

Man har dock i djurförsök på möss sett att en viss typ av tarmbakterier kan orsaka vissa sjukdomar t.ex. en sjukdom hos möss som liknar Crohns sjukdom hos människa. Djurförsök har också visat att mikrobiomet kan vara en bidragande orsak till autoimmuna sjukdomar, allergier, astma, cancerrisk, mag-tarmproblem, beteendestörningar och djurmodeller av alzhheimers sjukdom.

De enda tydliga orsakssambandet mellan tarmbakterier och sjukdom hos människor i dagsläget är bakterien Clostridium difficile som orsakar diarré samt att överviktiga personer med symptom på diabetes får bättre förmåga att reglera sitt blodsocker en tid efter att de fått avföring från en smal person insprutad i tarmen.

En analys av mikroberna i tarmen kan naturligtvis ändå vara till nytta då man kan se exempel på sjukdomar som man har eller har en förhöjd risk att drabbas av utifrån tarmflorans sammansättning.

Exempel på företag som erbjuder analys av mikrober i tarmen är atlas biomed och symbio me.

Genanalys kan ge bättre behandling mot depression

SSRI-preparat kan vara verksamma mot depression, men det är inte alltid de har effekt. Att SSRI-preprarat ibland inte fungerar mot depression kan bero på genvariationer hos patienterna. En studie gjord vid Karolinska Institutet, tillsammans med forskare vid Diakonhemmets Sjukhus i Oslo och som publicerats i The American Journal of Psychiatry visar att variationer i den gen som kodar för enzymet CYP2C19 gör att en del patienter får för höga och andra för låga nivåer av SSRI-läkemedlet escitalopram för optimal effekt.
I studien ingick 2 087 personer och ca en tredjedel av patienterna  fick antingen för höga eller för låga nivåer av läkemedlet.

Det har länge varit känt att den del patienter inte svarar så bra på medicinen
escitalopram, medan andra får biverkningar som gör att de slutar ta läkemedlet.

För att kunna individualisera läkemedelsbehandlingen bättre försöker forskare hitta genetiska biomarkörer som kan identifiera hur väl medicinen fungerar på olika individer. I en ny studie har forskare upptäckt att de som har en variant av genen som ger ökat uttryck av det enzym som omsätter escitalopram i levern (CYP2C19), får för låga escitalopramnivåer i blodet för att det ska ha effekt på depressionen, medan personer med defekt CYP2C19-gen får för höga läkemedelsnivåer. 

Eftersom CYP2C19 medverkar i nedbrytningen av många olika SSRI-preparat är fynden också applicerbara på andra typer av antidepressiva läkemedel.

Forskarna fann att  ca 30 procent av patienterna med genvarianter som åstadkom för hög eller för låg nivå av enzymet slutar behandlingen med escitalopram och övergår till andra preparat inom ett år. Endast 10-12 procent av patienter med den vanliga genotypen bytte medicin.

Studien har finansierats med medel från Hjärnfonden, Vetenskapsrådet och Horisont 2020 (EU:s ramprogram för forskning och innovation). 

Källa: ”Impact of CYP2C19 Genotype on Escitalopram Exposure and Therapeutic Failure: A Retrospective Study Based on 2,087 Patients”
Marin M. Jukic, Tore Haslemo, Espen Molden, Magnus Ingelman-Sundberg
The American Journal of Psychiatry, online 12 januari 2018, doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17050550

Genanalys vid ärftlig cancer

Vid en onkogenetisk mottagning kan man undersöka om en cancer är ärftlig eller inte, och vilka i familjen som i så fall har ärvt de anlagen.
De flesta som utreds gör det för att hitta ärftlighet för bröstcancer, äggstockscancer och cancer i tjocktarmen eller ändtarmen.

Utredningen börjar med att genetiska vägledare ritar upp ett släktträd. Man ritar in vilka som haft cancer och vilken sort. Visar släktträdet att det skulle kunna vara en ärftlig cancer, kan man gå vidare med en genanalys.

Genanalysen görs på den personen som har cancer. Om man hittar en mutation hos den personen, kan man gå vidare och testa de som är friska. Då kan man se om de har ärvt samma anlag.

Ett anlag för ärftlig cancer innebär att man har en ökad risk att drabbas av en speciell sorts cancer. Vet man om detta kan man få extra undersökningar enligt kontrollprogram.

Genanalys används för att bestämma biologisk ålder

Genom att mäta en naturlig åldringsprocess av dna i mänskliga vävnadsprover, har forskare vid University of California, Los Angeles (UCLA), upptäckt att man utifrån det kan avgöra biologisk ålder på vävnaden.
Forskarna har studerat metylering av dna, en process som leder till en kemisk förändring av dna.

Denna biologiska klocka går snabbare från födseln, upp till cirka tjugoårsåldern. Därefter med en konstant hastighet.
Studierna visar att denna biologiska klocka i normalfallet stämmer mycket väl överens med den kronologiska.

Men vissa vävnader åldras snabbare än andra genom denna metyleringsprocess. Till exempel äldras bröstvävnad hos kvinnor snabbare än andra typer av vävnader. Det kan vara en av förklaringarna till att stigande ålder är en riskfaktor för cancer och att bröstvävnad är särskilt utsatt.

Men det går också att spola tillbaka den biologiska klockan. I stamceller från vuxna, som omprogrammerats till att likna embryonala stamceller kan man se att klockan är nollställd.

Steve Horvath, som lett studien, har ansökt om patent för den nya metoden att mäta vår biologiska ålder. Hans mål är att hjälpa forskare att förstå vad som påskyndar respektive fördröjer mänskligt åldrande.

Studien, som är publicerad i tidskriften Genome Biology, baseras på nästan 8 000 prover från 51 olika typer av vävnader varav de äldsta var 101 år gamla.

Mutationen som sänker blodets kolesterolvärde

LDL-kolesterolet är det som även kallas det onyttiga kolesterolet och som är förknippat med åderförkalkning och hjärt- och kärlproblem. I kroppen finns PCSK9-proteinet som hjälper till att kontrollera LDL-kolesterolet i blodet.
Vissa människor har en mutation i PCSK9-genen som gör att deras nivå av LDL-kolesterol hålls lägre, även om de äter mycket fett.

Mutationen som skapar arsenikresistans

Arsenik är ett dödligt gift som också i lägre dos kan orsaka cancer, hjärtsjukdomar och lungproblem.
När arsenik kommer in i kroppen förändras det först till en förening som heter monomethylarsonsyra (MMA) och sedan till en förening som heter dimethylarsinsyra (DMA). Detta sker med hjälp av molekyeler som kallas methyltransferaser och det är monomethylarsonsyra (MMA) som är giftigt för oss människor.

En grupp människor som visat sig utsättas för mycket arsenik är invånarna i San Antonio de los Cobres i Argentina. Vattnet från de närliggande bergen är förorenat med arsenik och innehåller upp till 20 gånger mer arsenik än vad som rekomenderas av WHO. Invånarna i San Antonio de los Cobres har dock förändring i genen AS3MT som kodar för arsenitmethyltransferas så att det giftiga monomethylarsonsyra (MMA) mycket snabbt bryts ner till dimethylarsinsyra (DMA) och därmed är de skyddade från de värsta effekterna av arseniken.

Sömnbehovet styrs av våra gener

Vårt behov av sömn kan styras av våra gener.
Vår sömn och vakenhetscykel styrs av en inre klocka som anger och upprätthåller en 24-timmarscykel, den s.k. cirkadiska rytmen.
En viktig kontrollenhet i cykeln är genen DEC2. Människor med en lätt förändring i DEC2-genen sover i genomsnitt två timmar mindre än den övriga befolkningen utan att känna sig trötta.
Det är dock en sällsynt mutation, så många kanske tror att de behöver sova mindre än vad de verkligen behöver.